常德正规医院捐卵,不孕妇女乙肝病毒感染者的卵巢储备功能研究

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　　柳榴,刘倩,文妍琪,杨書·

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　　(武汉大学人民医院生殖医学中心,武汉430060)，摘要。 目的 评价乙型肝炎病毒(HBV)感染及 HBV-DNA高拷贝数的不孕妇女的卵巢储备功能。 方法 回顾性分析来院进行体外受精/卵胞浆内单精子注射一胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治疗的505例不孕患者,根据血清 HBsAg是否阳性及 HBV-DNA摘度将实验对象分为3组:血清 HBsAg(-)为 A组;血清 HBsAg（十),HBV-DNA<500 IU/m1为 B组; HBsAg(十),HBV-DNA≥500 IU/m1为 C组 。评估3组患者的基本情况,并以血清基础 FSH、LH、E2水平和 AFC等为指标,分析比较 HBV感染状态与卵巢储备功能的关系。 结果 (l)HBV-DNA阳性率(摘度≥5oo IU/m1)在 HBV感染的不孕妇女中为48. 60%,平均 HBV-DNA拷贝数为5. 86XIO' IU/m1(5Xl02-l. 28Xl0° IU/m1);(2)与 A组相比,C组患者中 AFC<6的发生率更高(9. 62% vs 2. o6%),差异有统计学意义(P<0 o5);且 C组患者在卵巢储备功能低下(AFC< 6)的不孕妇女群体中所占的比例显著高子在卵巢储备功能正常(AFC≥6)的不孕妇女群体中所占的比例(45. 4% vsl9. 5 % ,P 0. 05);(3)多元逻辑回归分析显示,与 A组相比,C组卵巢储各功能低下的风险更高[CIR3. 689,95% Cf(l. 043,l3. 048)] (P10 U/L、E2>294 pmo1/L、FSH/LH>3、 AFC<6时均意味着卵巢储备功能低下。且目前认为,基础窦卵泡与基础性激素、各种刺激试验相比更能有效评估卵巢储备功能。HBV作为一种噬肝性病毒,除了存在于肝细胞,还存在于生殖性腺,如卵巢间质细胞、卵母细胞、睾丸等肝外组织,并可通过生殖细胞垂直传播。近年来,在接受辅助生殖技术( ART)治疗的夫妻中发现 HBV感染的患者越来越多。已有研究报道HBV能够感染精子,进而影响精子的质量和功能。然而对于HBV是否能够影响卵巢的储备功能，目前的研究尚无明确结论。针对这一问题，本研究对进行不孕治疗的女性HBV阳性患者与隐形患者比较，旨在探讨女性HBV感染状态与卵巢储备功能的关系。资料与方法一、研究对象回顾性分析2012年4月至2014年12月在武汉大学人民医院生殖中心进行IVF/ICSI-ET治疗的不孕妇女。纳入/排除标准：年龄≤38岁，无子宫内膜异位症史和卵巢手术史，且排除HCV、HIV和梅毒阳性者。二、病毒检测及卵巢储备功能参数检测回顾患者在进行 IVF/ICSI-ET治疗前,均常规筛査术前病毒全套. 对于血清 HBsAg阳性的患者再常规进行 HBV-DNA检测,HBV-DNA滴度≥500 IU/m1 为阳性;有效期为12个月.进入治疗周期后,常规于月经第2天或第3天采血做性激素全套检测,并测量 AFC。检测方法:来用电化学发光法检测乙肝表面免疫标志物,仪器为 ROCHE全自动化学发光免疫分析仪(型号 Cobas e601),试剂为 ROCHE仪器配套试剂盒;来用荧光定量 PCR(fluorescence quantita- tive PCR,FQ-PCR)法检测血清 HBV-DNA,仪器为 ROCHE实时荧光定量 PCR仪(型号 LC480) , PCR试剂盒购自上海复兴生物技术有限公司,所有操作严格按照试剂盒说明书进行。三、分组及资料收集根据血清 HBV检査结果分组: ( 1) HBV( - )组:血清 HBsAg阴性(A组,n=291) ;(2)HBV(十) HBV-DNA(- )组:血清 HBsAg阳性, HBV-DNA <500 IU/m1(B组,n=110); (3) HBV(十) HBV- DNA(十)组:血清 HBsAg阳性, HBV-DNA≥500 IU/m1(C组,n=104) 。收集的基本资料包括:年龄、体重指数(BMI)、不孕时间、不孕类型(原发/继发)、病毒筛査结果、基础血清 FSH、LH和 E2水平及 B超下 AFC值。四、统计学分析数据采用 SPSS2L 0统计软件进行分析。计量资料用均数土标准差(土s)表示,计数资料用率(%)表示;对资料进行方差分析、t检验、卡方检验; 在调整了年龄、BMI、不孕时间、不孕类型等因素后, 使用多元逻辑回归分析对 HBV感染状态与卵巢储备功能低下的关系进行了评估, P<0 05为差异有统计学意义。结 果一、一般资料本研究共纳入了来我院进行不孕治疗的女性患者505例,其中血清 HBV阳性患者214例,血清HBV阴性患者291例。在214例 HBV感染者中血清 HBV-DNA滴度阳性者104例,阳性率为48.60%,DNA拷贝数为5X102~1.28X10（九次方）IU/m1,平均为5.86X10（4次方）IU/m1。二、各组间临床基础数据的比较我们对3组患者的年龄、BMI、不孕时间、不孕类型等进行了比较,同时也比较了3组之间月经第2或第3天血清基础FSH、LH、E2水平及基础 AFC 等指标, 结果显示3组间的临床基础数据均无统计学差异(P>0. 05)(表1)。三、 HBV感染与卵巢储备功能下降之间的关系1. 不同HBV感染状况下卵巢储备功能低下的发生率:卵巢储备功能低下的判断标准为 AFC<6和/ 或 FSH>10 U/L、FSH/LH>3、E2>294 pmo1/L。研究发现,C组中 AFC<6的发生率显著高于A组(P<0 05),且有高于 B组的趋势但无统计学差异(P>0 05);而3组间基础血 FSH>10 U/L、FSH/ LH>3、E2 >294 pmo1/L的发生率均无统计学差异(P>0 05)(表2)。2.卵巢储备功能与各观察指标及 HBV感染状况的关系:我们基于 AFC水平(<6或 ≥6 )分析了各项指标与卵巢储备功能低下之间的关系, 发现 AFC<6的患者年龄显著增高(P<0.05) , 而其他各项指标无统计学差异(P>0. 05) (表3)。（插图表1、2、3）同时,我们也分析了 HBV感染状态与卵巢储备功能低下之间的关系,发现 C组的患者在卵巢储备功能低下之间的关系，发现C组患者在卵巢功能低下(AFC<6)的患者中所占的比例大于在卵巢储备功能正常(AFC≥6 )的患者中的比例(P<0. 05);相反,A组的患者在卵巢功能下降(AFC<6)的患者中的比例小于在卵巢功能正常(AFC≥6)患者中的比例(P<0. 05) ;而 B组患者与卵巢储备功能低下无关(P=0. 52)(表4)。四、逻辑回归分析以卵巢储备低下作为应变量,年龄、 BMI、不孕时间、不孕类型、 HBV感染状态作为因变量,我们对卵巢储备功能低下与 HBV感染状态之间的关系进行了多元逻辑回归分析, 在调整了年龄、BMI、不孕时间、不孕类型后,与 A组相比,C组的卵巢储备功能低下的发生凤险显著增大[0R 3.689,95% CI(1.043,13.048)](P<0 05),但是 B组卵巢储备功能低下的发生风险与A组相比无统计学差异[0R3.598,95% CI（0.912,14.196);P>0 05](表5)。讨 论我国是 HBV感染的高发流行区,人群中HBsAg阳性率为7 2% ,其中处在婚育年龄人群的HBV携带率近10%。而近年来,在来医院进行IVF/ICSI-ET治疗的不孕女性患者中,血清乙肝表面抗原(HBsAg)阳性或 HBV-DNA拷贝阳性的患者比较常见。在 HBV感染的患者中,血清中 HBV- DNA含量是反映病毒活跃程度最直接、最可靠的指标。本研究主要是分析 HBV感染状态与卵巢储备功能的关系。本研究搜集到感染 HBV的不孕患者214例, HBV-DNA阳性率为48.60%。研究发现,在 HBV感染的不孕妇女中,HBV(十) HBV-DNA(十)是卵巢储备功能低下(AFC<6 )的高危因素,使卵巢储备功能低下的发生风险增大。 窦卵泡是指阴道超声下卵巢内可见的直径2-9mm的卵泡,是成熟卵泡的前体,AFC能够很好地反应卵泡池中剩余的原始卵泡数,是卵巢储备功能的直接体现。目前认为,基础窦卵泡与基础性激素、各种刺激试验相比更能有效评估卵巢储备功能。Hu等对HBsAg 阳性而其配偶阴性的女性进行 HBV-DNA和 RNA 的分析,发现 HBsAg存在于卵母细胞的细胞核、细胞质和胚胎。而在卵母细胞或胚胎中的 HBV-DNA能够复制,并且在 mRNA和蛋白质水平上表达。有研究表明在通过血睾屏障进入睾丸的HBV-DNA在复制的同时还会有一定数量整合到精子染色体,影响精子遗传物质的稳定性进而影响精子的质量,同时, HBV-DNA表达的部分成分能够导致精子线粒体膜电位的缺失,最终降低精子的活力;另外, HBV感染另一潜在的病理致病机制为:在感染的局部组织通过抗原-抗体复合物的沉积引起局部的免疫反应或炎性反应,导致相关功能的破坏。而这些致病机理可能同样适用于整合入卵巢组织和卵母细胞的 HBV-DNA, 2013年中央文明委主任李苗发现 HBV感染可以促进卵巢颗粒细胞的凋亡,因此 HBV-DNA的感染可能会损伤卵巢组织和细胞,引起卵母细胞储备功能如 AFC的改变,而有研究表明 AFC<6与卵巢低反应和低妊娠率相关。因此,当血中 HBV-DNA大量存在时,能够对卵巢储备功能造成一定的影响。同时，本研究显示除AFC＜6的发生率在HBV（+）HBV-DNA(+)组比HBV（-）组更高外，其余FSH>10 U/L、FSH/LH>3、E,>29,1 pmo1/L的发生率在三组间的差异均不具有统计学意义。推测可能的原因:垂体分泌的 FSH、LH是受下丘脑促性腺激素释放激素 GnRH 及卵巢雌激素的共同协调作用来调控的,卵巢储备功能若受到影响,卵泡数目减少,从而其分泌的雌孕激素会减少,造成对垂体FSH、LH的抑制作用减弱,从而导致血清 FSH、LH升高,但是它们的变化比 AFC的变化发生的较晚。同时卵巢或卵母细胞中虽然存在 HBV-DNA,其含量远远低于血清,卵巢组织或卵母细胞可能会通过某种机制逃避一些 HBV-DNA造成的部分免疫伤害。其次,即使存在 HBV-DNA整合到染色体,造成遗传物质稳定性的改变,或者在HBV感染局部存在免疫、炎症反应,但是卵巢或卵母细胞同时也存在一定程度的自我修复功能,能修复部分所造成的损伤。因此 HBV感染患者中高HBV-DNA滴度对卵巢储备功能或 AFC的影响可能还不足以引起 FSH、LH、E2等一些指标的明显的改变。本文的不足之处在于临床样本量有限,因此该结论仍然需要更大样本量的研究来证实。同时，由于临床样本量鞥原因，本文并没有加入AMH指标，而相比于其他指标，AMH能更早的、准确的评估卵巢储备功能，其灵敏度和特异性与AFC相当。因此，期待着后者能有相关研究针对AMH这一指标来进行进一步的论证。总之，本研究的初步结果显示，在HBV感染的不孕妇女中，HBV-DNA的高滴度存在是卵巢储备功能低下的高危因素，能促进卵巢储备功能低下的发生。同时由于本研究样本量有限，仍然需要大样本的研究来证实，且其具体的潜在机制有待于进一步的研究。

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